Siamo arrivati al secondo appuntamento con una delle nostre professioniste di riferimento la Dott.ssa Pitotti, che è una mega esperta delle dinamiche cerebrali e ci spiega con questo articolo cosa sono e come funzionano i neurotrasmettitori.
Sono molecole di segnalazione che in pratica regolano tutta la vita del nostro organismo, siccome ci lavoreremo parecchio su in questo autunno caldissimo iniziamo ad inquadrarli.

Carissima Dott.ssa Pitotti, i nostri più sentiti ringraziamenti per gli ottimi contenuti.

I neurotrasmettitori sono sostanze che agiscono come messaggeri chimici regolando molti processi fisici e psichici inclusi il movimento, le emozioni, i pensieri, la risposta allo stress, i desideri, il dolore.

Sono secreti all’interno dei neuroni e rilasciati a livello delle sinapsi per raggiungere i recettori sulle cellule bersaglio quindi agiscono principalmente facilitando la comunicazione tra il cervello e le altre parti del corpo: muscoli, organi e ghiandole.

Molti pensano ai neurotrasmettitori come sostanze relegate nell’encefalo e con azione “centrale” invece la loro presenza “periferica” è molto importante. Alcuni neurotrasmettitori sono secreti al di fuori dell’encefalo, alcuni esempi sono la serotonina, che per circa l’80% viene prodotta nell’intestino, e alcune catecolamine rilasciate dalla midollare del surrene. Tutti i neurotrasmettitori, finanche quelli prodotti nel sistema nervoso centrale, sono attivi in periferia e influenzano molte funzioni dell’organismo: la digestione e l’assorbimento dei nutrienti, l’immunità, il battito cardiaco, le funzioni ghiandolari e persino il sistema muscolo scheletrico.

Sulla base di un assetto genetico “preconfezionato”, infezioni, stress psicologico e ambiente agiscono ogni giorno influenzando la regolazione dei neurotrasmettitori e agiscono in sinergia ai mediatori dell’immunità e ai fattori neuroendocrini per l’equilibrio dell’organismo a livello di vari sistemi:

• sistema neuroendocrino (asse HPA à regolazione del cortisolo)
• sistema nervoso simpatico (cuore e vasi à regolazione vasomotoria)
• sistema immunitario (organi linfoidi e regolazione della risposta immunitaria)
• sistema gastrointestinale (regolazione dell’alvo, della digestione e equilibrio del microbiota)
• sistema muscolo-scheletrico (regolazione della sensibilità)

Alterazioni percettive (fatica, dolore), cambiamenti neurocognitivi (concentrazione, memoria), alterazioni del comportamento (depressione, ansia), problemi gastrointestinali e disturbi del sonno sono alcuni dei sintomi che si generano in seguito ad uno squilibrio dei neurotrasmettitori e possono variare in base all’entità, ma soprattutto all’azione, inibitoria o eccitatoria, della sostanza di cui risulta un eccesso o un deficit.

I principali neurotrasmettitori sono: serotonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina, GABA e glutammato.

Serotonina. È un’ammina sintetizzata a livello del sistema nervoso centrale dai nuclei del rafe e nell’intestino dalle cellule enterocromaffini a partire dall’aminoacido triptofano. Si trova per circa l’80-90% nel tratto gastrointestinale mentre il restante 10-20% si trova nei neuroni serotoninergici a livello del SNC (sistema nervoso centrale) o nel plasma, captata dalle piastrine. Viene degradata grazie all’azione delle MAO (monoammino ossidasi), enzimi presenti a livello del sistema nervoso e di altri tessuti, capaci di inattivare diversi tipi di neurotrasmettitori ossidandoli.

La serotonina svolge numerose funzioni nell’organismo: dalla regolazione del tono dell’umore e del sonno, alla regolazione dell’appetito e della funzionalità gastrointestinale fino alla modulazione delle funzioni cognitive e relazionali. Alterazioni nei livelli di serotonina possono causare diversi sintomi fisici e psichici ma anche disturbi nel comportamento alimentare come perdita dell’interesse nel cibo o “sugar craving”, desiderio smodato per dolci e carboidrati.

Dopamina. È il neurotrasmettitore della “ricompensa”. Prodotta dalla substantia nigra e da altre zone cerebrali, a partire dall’aminoacido tirosina, la dopamina stimola i centri del piacere ma soprattutto è il neurotrasmettitore che crea la nostra spinta motivazionale. È coinvolta nella locomozione, nella coordinazione, nel sonno e in molti processi cognitivi e comportamentali e il suo deficit comporta sia problemi motori come rigidità e diminuzione della reattività, sia problemi comportamentali come l’anedonia, disfunzione dei centri del piacere.  Persone con bassi livelli di dopamina sono più propense a sviluppare dipendenze come l’alcolismo, l’over-eating (abbuffate), l’abuso di droghe ma anche il gioco d’azzardo, attività che aumentano il tono dopaminergico stimolando il rilascio del neurotrasmettitore. La dopamina appartiene alla famiglia delle catecolamine ed è il precursore della norepinefrina e dell’epinefrina. Tutte le catecolamine sono degradate sia dagli enzimi MAO che da COMT (catecol-O metiltransferasi), questi ultimi sono presenti a livello epatico e renale e agiscono trasferendo un metile dalla SAMe (S-adenosil metionina). Il polimorfismo del gene COMT può determinare alterazioni del comportamento in quanto può influenzare la regolazione dei livelli sinaptici di dopamina generando due categorie funzionali: gli inattivatori rapidi (genotipo omozigote Val/Val), che metabolizzano la dopamina velocemente, e gli inattivatori lenti (genotipo omozigote Met/Met) che hanno a disposizione una maggior quantità di neurotrasmettitore.

Norepinefrina e epinefrina. Sono catecolamine strutturalmente molto simili prodotte a partire dalla dopamina grazie all’aggiunta di un gruppo idrossile, per cui si ottiene la norepinefrina (noradrenalina), e successivamente un gruppo metile per produrre epinefrina (adrenalina). La norepinefrina è secreta in maggior misura a livello centrale nel locus ceruleus, area cerebrale coinvolta nella risposta fisiologica allo stress, e in misura minore in periferia a livello della midollare del surrene. L’epinefrina invece è principalmente rilasciata a livello periferico dalle vescicole di stoccaggio a livello della midollare del surrene sotto stimolo dell’ACTH (ormone adrenocorticotropo), in risposta a paura, esercizio fisico, freddo e bassi livelli di zuccheri nel sangue. Gli effetti eccitatori dell’adrenalina e della noradrenalina si esplicano a livello della “flight or fight response”, reazione di attacco o fuga, generando l’aumento della frequenza cardiaca, della pressione e del flusso sanguigno a livello muscolare e il rilascio di glucosio dalle riserve. A differenza degli altri neurotrasmettitori, esse non agiscono solo a livello sinaptico ma se sintetizzate nel surrene vengono rilasciate nel flusso sanguigno e agiscono come ormoni, regolando il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. L’adrenalina contrariamente agli altri ormoni, non si esaurisce grazie al meccanismo di feedback negativo ma viene ricaptata attraverso le terminazioni nervose e degradata a livello enzimatico da MAO e COMT. Bassi livelli di queste catecolamine provocano problemi di memoria e concentrazione (brain-fog) e perdita di interesse nelle attività quotidiane mentre un eccesso causa una sintomatologia fisica di iperattivazione con palpitazioni, sudorazione e tremori e alterazioni nel comportamento con ansia e irritabilità.

Glutammato. È il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. Si tratta di un aminoacido (acido glutammico) coinvolto in molti processi cognitivi tra cui l’apprendimento e la memoria. L’eccesso di glutammato è documentato avere effetti eccitotossici (iperattività, spasmi, tremori), sono infatti correlati ad alti livelli di questo neurotrasmettitore disturbi come l’ansia, l’insonnia, l’ADHD e alcune patologie più importanti quali l’Alzheimer e la SLA (sclerosi laterale amiotrofica). L’acido glutammico è presente in molti cibi animali e vegetali quindi la sua dose fisiologica viene normalmente assunta mangiando cibo “vero”, il problema di accumulo lo da l’MSG (glutammato monosodico – leggi qui per saperne di più – http://www.giovannapitotti.it/articoli/glutammato-monosodico-un-buon-motivo-dado-casa/), uno dei più comuni additivi utilizzati dall’industria alimentare come esaltatore di sapidità di molti cibi tra cui il dado, le patatine fritte e le salse.

GABA. È il principale neurotrasmettitore inibitorio. È sintetizzato a partire dal glutammato, con una semplice conversione enzimatica sostenuta dal P5P (piridossal-5’-fosfato o vitamina B6) si ha un neurotrasmettitore con effetti fisiologici completamente opposti che agisce come sedativo e rilassante muscolare. Il principale recettore del GABA è il GABA A, target di molte benzodiazepine. Il GABA è una molecola molto grande e non attraversa la barriera ematoencefalica sebbene alcuni studi abbiano confermato il suo passaggio in seguito a processi infiammatori sistemici causati ad esempio da disbiosi, stress, mancanza di sonno o stati patologici. In caso di infiammazione sistemica di basso grado, i mediatori dell’infiammazione (citochine, chemochine, ossido nitrico e metalloproteinasi) creano ciò che negli ultimi anni si definisce “leaky-brain”, un’alterazione della permeabilità di barriera, e permettono a molte molecole di attraversarla.

L’approccio della medicina funzionale, tratta i neurotrasmettitori inserendoli nell’ambito dei complessi meccanismi biochimici che li rendono protagonisti, in particolare sottolinea l’importanza di diverse molecole e reazioni di cui vediamo di seguito un excursus.

• Gli aminoacidi precursori, fondamentali per la sintesi. Gli aminoacidi sono i “mattoncini” da cui vengono costruite molte molecole del corpo umano tra cui le proteine, i nucleotidi, alcuni ormoni e i neurotrasmettitori. Triptofano, tirosina, fenilalanina e acido glutammico, come tutti gli aminoacidi, sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e possono interagire con l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) per la regolazione dei neurotrasmettitori ad eccezione del GABA che, a causa delle sue dimensioni, non riesce a passare.
• Gli enzimi coinvolti nei pathway metabolici che trasformano o metabolizzano i prodotti intermedi. Gli enzimi sono principalmente proteine che aumentano la velocità delle reazioni chimiche riducendo l’energia necessaria ad attivare il processo. Gli enzimi interagiscono con i substrati, ossia le molecole che partecipano alle reazioni, attraverso i loro siti attivi formando dei complessi fino alla fine della reazione. L’attività enzimatica può venir meno per diverse cause tra cui la temperatura, il pH, l’inibizione da parte di sostanze chimiche o mutazioni genetiche. Nel caso dei neurotrasmettitori gli enzimi svolgono un ruolo importante nella loro inattivazione a livello dello spazio sinaptico. Le mutazioni genetiche, ossia variazioni della sequenza del DNA, possono generare deficit o aumento di funzionalità dell’enzima; è il caso dei polimorfismi, variazioni genetiche con prevalenza maggiore dell’1% nella popolazione, che creano genotipi iper– o ipo– funzionanti. Le mutazioni del gene MTHFR (metilen-tetraidrofolato reduttasi) e MAT (metionina adenosil transferasi) sono strettamente associate alla secrezione dei neurotrasmettitori e alla salute del sistema nervoso.
• I cofattori, vitamine e minerali che partecipano alla reazione catalitica e risultano essenziali per l’attività degli enzimi. Nella maggior parte dei casi, in assenza dei cofattori gli enzimi perdono la loro funzionalità. I cofattori coinvolti nella sintesi e trasformazione dei neurotrasmettitori sono: B2, B3, B6 (piridossal-5’-fosfato), B12 (metilcobalamina), folato (metilfolato), vit C, vit D, SAMe, magnesio, ferro e rame. Nella supplementazione è fondamentale utilizzare le forme attive delle vitamine per evitare i passaggi intermedi che potrebbero risultare deficitari a causa di polimorfismi.
• La metilazione, che consiste nell’aggiunta di un gruppo metile ad una molecola, è un processo biochimico alla base di molti pathway metabolici (approfondiremo questa tematica nel prossimo articolo). Supportare la metilazione ha un ruolo fondamentale nell’ottimizzazione dei livelli di neurotrasmettitori in quanto la S-adenosil metionina è una molecola chiave del processo di sintesi di molti di essi.
• Le sostanze nervine e gli adattogeni, fondamentali nell’equilibrio del sistema nervoso e nell’adattamento allo stress. Si possono definire adattogeni i composti in grado di favorire l’efficienza psicofisica dell’organismo aiutandolo a combattere stress di varia natura: fisico, psichico, emotivo e ambientale. Gli adattogeni (i più conosciuti Ashwaganda, Rhodiola, Ginseng, Eleuterococco, Gingko biloba, Astragalo, Liquirizia e Schizandra) agiscono sui neurotrasmettitori favorendo l’equilibrio delle ghiandole surrenali attraverso la modificazione della secrezione di cortisolo, epinefrina, norepinefrina e dopamina.

Altri nutrienti importanti in grado di modulare i livelli di neurotrasmettitori sono:

• L-theanina – efficace per la regolazione dei livelli dei neurotrasmettitori, agisce come GABA agonista e come antagonista sui recettori del glutammato, inoltre è capace di modulare i livelli di serotonina e dopamina.
• Vit D – attiva l’espressione genica degli enzimi tirosina idrossilasi (tirosinaàL-Dopa, primo step della formazione delle catecolamine dopamina, norepinefrina e epinefrina) e triptofano idrossilasi (triptofanoà5-HTP, primo step della formazione di serotonina e melatonina)
• EPA-DHA – componenti dei neuroni e della guaina mielinica, giocano un ruolo fondamentale nella struttura e nella funzione del sistema nervoso; sono neuromodulatori e hanno effetti antidepressivi.
• Probiotici – diversi studi hanno confermato la relazione bidirezionale tra il microbiota intestinale e le funzioni cerebrali (gut-brain axis) per cui la modulazione della flora batterica intestinale è un target fondamentale per il trattamento i disordini del sistema nervoso.

Dalla complessità delle reazioni e dal vasto numero di molecole che entrano in gioco, ancora una volta emerge l’importanza di una visione globale, integrata, che cerchi alla radice la causa delle patologie e delle disfunzioni per ripristinare in maniera funzionale il corretto funzionamento dell’organismo.

A cura di: dott.ssa Giovanna Pitotti, Biologo Nutrizionista, Roma – www.giovannapitotti.it

Fonti:

• Montag, Christian, Magdalena Jurkiewicz, and Martin Reuter. “The Role of the Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Gene in Personality and Related Psychopathological Disorders.” CNS & neurological disorders drug targets3 (2012): 236–250. Print.
• Nathan PJ, et al. The neuropharmacology of L-theanine (N-ethyl-L-glutamine): a possible neuroprotective and cognitive enhancing agent. J Herb Pharmacother. 2006;6(2):21-30.
• Friedman A, et al. Pyridostigmine brain penetration under stress enhances neuronal excitability and induces early immediate transcriptional response. Nat Med. 1996; 2: 1382-85.
• Wurtman RJ, et al. Brain serotonin, carbohydrate-craving, obesity and depression. Obes Res. 1995 Nov;3 Suppl 4:477S-480S.
• Zhang X, Lee MR, Salmeron BJ, Stein DJ, Hong LE, Geng X, Ross TJ, Li N, Hodgkinson C, Shen PH, Yang Y, Goldman D, Stein EA. Prefrontal white matter impairment in substance users depends upon the catechol-o-methyl transferase (COMT) val158met polymorphism. Neuroimage. 2013 Apr 1;69:62-9. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.11.056. Epub 2012 Dec 6.
• Nathan PJ, et al. The neuropharmacology of L-theanine (N-ethyl-L-glutamine): a possible neuroprotective and cognitive enhancing agent. J Herb Pharmacother. 2006;6(2):21-30.
• Puchacz E. Vitamin D increases expression of the tyrosine hydroxylase gene in adrenal medullary cells. Brain Res Mol Brain Res. 1996 Feb;36(1):193-6. Humble MB. Vitamin D, light and mental health. J Photochem Photobiol B. 1988 Jul; 2(1):1-19.
• Wang Y, Kasper LH. The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain Behav Immun. 2014 May;38:1-12.
• Erickson, Michelle A., and William A. Banks. “Neuroimmune Axes of the Blood–Brain Barriers and Blood–Brain Interfaces: Bases for Physiological Regulation, Disease States, and Pharmacological Interventions.” Ed. Robert Dantzer. Pharmacological Reviews2 (2018): 278–314. PMC. Web. 23 Aug. 2018.
• Hurtado-Alvarado, G. et al. “Blood-Brain Barrier Disruption Induced by Chronic Sleep Loss: Low-Grade Inflammation May Be the Link.” Journal of Immunology Research2016 (2016): 4576012. PMC. Web. 23 Aug. 2018.
• Hoth, Karin F et al. “Associations between the COMT Val/Met Polymorphism, Early Life Stress, and Personality among Healthy Adults.” Neuropsychiatric Disease and Treatment 2.2 (2006): 219–225. Print.